Hvað eru BRCA gen?

Punktar úr fyrirlestri Jórunnar Erlu Eyfjörð, prófessors, sem fluttur var 11. júní 2013.
Skoða fyrirlesturinn á .pdf formi.

BRCA = Breast Cancer
þ.e. BRCA1 og BRCA2 gen

BRCA1 & BRCA2 gen
•  Við erum öll með tvö eintök af báðum þessum merkilegu genum
– Eitt erft frá föður, annað frá móður
•  Þau ákvarða prótein sem gegna mikilvægum hlutverkum – og við getum ekki verið án
•  Sum okkar hafa erft eitt gallað eintak af BRCA1 eða BRCA2 og eru í aukinni áhættu á að fá brjóstakrabbamein og fleiri krabbamein 4

Brjóstakrabbamein og erfðir
Stökkbreytingar í BRCA-genum tengjast aukinni krabbameinsáhættu:
•  BRCA1 krabbamein í brjóstum og eggjastokkum
•  BRCA2 brjóstakrabbamein í konum & körlum, blöðruhálskirtils- og briskrabbamein
•  Stór gen – ólíkar basaraðir
•  Fjöldi BRCA stökkbreytinga greindur í heiminum sumar algengar, aðrar sjaldgæfar, margar fornar

BRCA breytingar á Íslandi
Tvær BRCA landnemabreytingar:
•  BRCA1 G5193A, finnst í < 1% kvenna sem með brjóstakrabbamein á Íslandi
•  BRCA2 999del5, finnst í 6-7% kvenna sem greinast hér með brjóstakrabbamein
BRCA1 genið er gert óvirkt með sviperfðabælingu, epigenetic inactivation, í amk ~10% brjóstaæxla

Hlutverk BRCA1 og BRCA2
•  Bæði genin eru skilgreind sem DNA-viðgerðargen
•  Afurð BRCA1 gens gegnir mörgum hlutverkum í viðgerð, stjórn DNA eftirmyndunar og frumuhrings
•  Afurð BRCA2 hefur hlutverk við nákvæma viðgerð á tvíþátta DNA brotum, við DNA eftirmyndun og síðast en ekki síst, viðhald og vernd litningaenda, svokallaðra telomera

Of lítið af virku próteinI…
•  Oftast er nóg að hafa eitt heilt eintak af þessumgenum – og helming af eðlilegu próteinmagni
•  en við ákveðnar aðstæður, eins og td í brjóstavef getur þetta valdið vanda
•  þá virðist ekki nóg af viðkomandi próteini til að gera við skemmdir eða ganga frá litningaendum
•  Einnig getur vöntun á BRCA próteinum aukið líkur á annars konar skemmdum á erfðaefninu

Brjóstakrabbamein og erfðir
•  Löngu áður en þessi BRCA gen voru þekkt var ljóst að brjóstakrabbamein var mun algengara í sumum fjölskyldum en öðrum
•  Leitað skýringa alþjóðlega og einnig hér
– Hér á landi skipti vönduð Krabbameinsskrá KÍ og starf frumkvöðla þar miklu máli
Leit að genum sem engdust aukinni áhættu á brjóstakrabbameini
•  Mary-Claire King var fyrst að staðsettja slíkt gen, BRCA1, á litningi 17 með tengslagreiningu árið 1990, eftir rannsóknir á fjölskyldum þar sem brjósta- og eggjastokkakrabbamein voru algeng
– BRCA1 genið var svo einangrað og staðsett á

Leit að BRCA2
•  Strax ljóst eftir að BRCA1 genið fannst að stökkbreytingar í því skýrðu aðeins hluta áhættu fjölskyldna
•  Alþjóðlegri leit að brjóstakrabbamein áhættu- genum var því haldið áfram, m.a. af The Breast Cancer Linkage Consortium
•  Tveir hópar birtu svo nákvæma staðsetningu BRCA2 gensins á litningi 13q13.1 um áramót 1995/1996

BRCA2
•  Tókum ásamt Krabbameinsskrá virkan þátt í alþjóðlegri leit að BRCA2
•  Vorum að rannsaka brjóstakrabbamein í körlum
•  Birtum niðurstöður BRCA2 tengslagreiningar í “karla” fjölskyldu í The Lancet 1995
•  Fundum í framhaldi af staðsetningu gensins 5 basa úrfellingu, BRCA2 999del5, í sýni úr karli með brjóstakrabbamein, birt í Nature Genetics 1996

BRCA2 999del5
•  Sama breyting í 16 af 21 fjölskyldum
•  Víðtæk athugun sýndi að 6-7% kvenna með brjóstakrabbamein og ~ 40% karla sem greinst höfðu með brjóstakrabbamein voru arfberar
•  Einnig aukin áhætta meðal arfbera á öðrum krabbameinum, svo sem í brisi og blöðruhálskirtli
•  Gömul stökkbreyting með breytilega sýnd
•  Höfum gert margvíslegar rannsóknir á hlutverki og áhrifum þessarar breytingar

Rannsóknir á hlutverkum BRCA2
•  DNA viðgerð á tvíþátta brotum og lyfjanæmi
•  við frumuskiptingar
•  við DNA eftirmyndun, vernd við vaxtarkvísl
•  og viðhald litninga-enda, svokallaðra telomera

Mismunandi sýnd BRCA2
•  Íslenskar BRCA2 arfbera-fjölskyldur eru ólíkar þrátt fyrir að vera allar með sömu stökkbreytingu
•  Brjóstakrabbamein í körlum í sumum fjölskyldum, blöðruhálskrabbamein í öðrum – briskrabbamein í enn öðrum
•  Hvort og þá hvenær (á hvaða aldri) sjúkdómurinn kemur fram er líka misjafnt milli fjölskyldna
•  Samkvæmt þessu geta aðrir þættir haft áhrif á sýnd/penetrance

Sameindagreining á æxlum
•  Brjóstakrabbameinum almennt má skipta í 4-5 eða fleiri ólíka undirflokka
•  Undirhópar eru misalvarlegir og horfur sjúklinga mismunandi
•  Ólík meðferð líkleg til að henta ólíkum hópum
•  Það kom á óvart að 999del5 BRCA2 brjóstaæxli skiptast líka í ólíka undirhópa
– sem þróast á ólíkan hátt
– og tengjast ólíkum sjúkdómshorfum

Lengd litningaenda, telomeres
•  Litningaóstöðugleiki og telomere-gallar eru áberandi í BRCA2 brjóstaæxlum
•  Kynslóða-áhrif sjást meðal BRCA2 arfbera
– Dætur greinast yngri en mæðurnar, þó leiðrétt sé fyrir stöðu sjúkdóms við greiningu
– Eru líka með styttri litningaenda/telomeres í blóði en mæðurnar
•  Lengd telomera er háð lífsstíl og umhverfisáhrifum
•  Erum að m.a. að rannsaka þetta